O Diabetes Mellitus e seu diagnóstico laboratorial

Segundo a Associação Americana de Diabetes (American Diabetes Association - ADA), “Diabetes é um grupo de doenças metabólicas, caracterizadas por hiperglicemia resultante de defeitos na secreção de insulina, ação da insulina ou ambos. A hiperglicemia crônica do diabetes está associada a danos a longo prazo, disfunção e insuficiência de diferentes órgãos, especialmente dos olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos”.

O Diabetes Mellitus (DM) é um sério problema de saúde pública. Em 2015, foi estimada pela Federação Internacional de Diabetes (IDF – International Diabetes Federation) que 8,8 % da população mundial, entre 20 a 79 anos, apresentavam DM, e estima-se que em 2040, 642 milhões de indivíduos estejam com a doença.

Morte por DM e suas complicações ainda é a maior causa de mortalidade precoce em todo o mundo, sendo a doença cardiovascular a principal causa. Acredita-se, que em 2015, 5.000.000 de pessoas, entre 20 e 79 anos, morreram por diabetes e suas complicações. Isto indica o assustador número de 1 morte a cada 6 segundos. Estes dados, porém, são subestimados pois frequentemente a doença não consta no atestado de óbito, constando, somente, a causa principal do óbito (por exemplo, a doença cardiovascular).

Os sintomas clássicos do Diabetes Mellitus (DM) são conhecidos como 4P’s poliúria (aumento do volume urinário), polidipsia (sede excessiva), polifagia (fome excessiva) e perda ponderal (perda de peso).

A longo prazo as complicações do DM podem levar a doença dos olhos, rins, coração, cérebro, alterar a sensibilidade, principalmente das extremidades, dificuldade de cicatrização de feridas e outras.

Existem evidências de que os indivíduos com a doença mal controlada ou não controlada apresentam mais risco de complicações, porém já foi demonstrado o aparecimento de complicações mesmo antes da hiperglicemia. Os idosos merecem atenção especial em relação ao diagnóstico da doença. Enquanto nos jovens a glicosúria (presença de glicose na urina) é mais facilmente identificada, nos idosos a glicosúria só acontece quando os níveis de glicose atingem patamares próximos a 220 mg/dL, além disso os idosos têm alteração na percepção da sede, levando-os à menor sensação da necessidade de hidratação

DM é classificada não mais pelo tipo de tratamento, e sim pela “causa” da doença. Portanto os termos Diabetes insulinodependente e Diabetes Não-insulinodependente não são mais utilizados para sua classificação. Atualmente a doença é classificada em Diabetes Mellitus Tipo I (autoimune ou idiopático), Diabetes Mellitus Tipo 2, Diabetes Mellitus Gestacional e um grande grupo classificado como “Outros tipos”.

CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA DO DIABETES MELLITUS

**DIABETES MELLITUS TIPO I Destruição de células β, geralmente levando à deficiência absoluta de insulina

A - Tipo 1A: Deficiência de insulina por destruição autoimune das células β comprovada por exames laboratoriais

B - Tipo 1B ou idiopático: Deficiência de insulina de natureza idiopática

**DIABETES MELLITUS TIPO II

Defeito na ação e na secreção de insulina

**DIABETES MELLITUS GESTACIONAL Qualquer intolerância à glicose com início no período gestacional

**OUTROS TIPOS ESPECÍFICOS DE DIABETES

A - Defeitos genéticos da função das células beta

A.1 - MODY 1 (defeitos no gene HNF4A)

A.2 - MODY 2 (defeitos no gene GCK)

A.3 - MODY 3 (defeitos no gene HNF1A)

A.4 - MODY 4 (defeitos no gene IPF1)

A.5 - MODY 5 (defeitos no gene HNF1B)

A.6 - MODY 6 (defeitos no gene NEUROD1)

A.7 - Diabetes Neonatal Transitório

A.8 - Diabetes Neonatal Permanente

A.9 - Outros

B - Defeitos genéticos da ação da insulina

B.1 - Resistência à insulina do tipo A

B.2 - Leprechaunismo

B.3 - Síndrome de Rabson-Mendenhall

B.4 - DM lipoatrófico

B.5 - Outros

C - Doença do pâncreas exócrino

C.1 - Pancreatite

C.2 - Pancreatectomia ou trauma

C.3 - Neoplasia

C.4 - Fibrose cística

C.5 - Pancreatopatia fibrocalculosa

C.6 - Outros

D - Endocrinopatias

D.1 - Acromegalia

D.2 - Síndrome de Cushing

D.3 - Endocrinopatias

D.4 - Glucagonoma

D.5 - Feocromocitoma

D.6 - Somatostinoma

D.7 - Aldosteronoma

D.8 - Outros

E - Induzido por medicamentos ou agentes químicos

E.1 - Determinadas toxinas

E.2 - Pentamidina

E.3 - Ácido nicotínico

E.4 - Glicocorticoides

E.5 - Hormônio tireoidiano

E.6 - Diazóxido

E.7 - Agonistas beta-adrenérgicos

E.8 - Tiazídicos

E.9 - Interferon

E.10 - Outros

F - Infecções

F.1 - Rubéola congênita

F.2 - Citomegalovírus

F.3 - Outros

G - Formas incomuns de DM autoimune

G.1 - Síndrome de Stiff-Man

G.2 - Anticorpos antirreceptores de insulina

G.3 - Outros

H - Outras síndromes associadas à DM

H.1 - Síndrome de Down

H.2 - Síndrome de Klinefelter

H.3 - Síndrome de Turner

H.4 - Síndrome de Wolfram

H.5 - Ataxia de Friedreich

H.6 - Coreia de Huntington

H.7 - Síndrome de Laurence-Moon-Biedl

H.8 - Distrofia miotônica

H.9 - Síndrome de Prader-Will

H.10 - Outros

Fonte: SBD 2017/2018

É uma doença autoimune (quando o sistema imunológico do organismo ataca e destrói células saudáveis do próprio organismo) em que se tem a destruição completa de um tipo de células do pâncreas, chamada células beta, que são as responsáveis pela produção de insulina.

Assim, há deficiência quase ou completa da produção de insulina. A taxa de destruição das células beta é bem variável, sendo maior em crianças e bebês e menor em adultos.

Estima-se que entre 5 a 10% dos diabéticos estejam nesta classificação, e o Brasil ocupa o 3º lugar no mundo em prevalência. A incidência de DM1 tem aumentado principalmente entre crianças menores de 5 anos.

Era anteriormente conhecida como Diabetes Insulinodependente.

Os indivíduos portadores de DM1 são dependentes de insulina exógena para sobreviver.

• TIPO 1A:

Além da predisposição genética, ainda não bem definida, fatores ambientais como infecções virais, componentes dietéticos e certas composições da microbiota intestinal também são responsáveis por desencadear a resposta imune.

É mais comumente encontrada em crianças e adolescentes, porém existe uma forma, encontrada em adultos, em que a destruição das células beta é bem lenta. É denominada de Diabetes Autoimune Latente do Adulto - LADA (latente autoimmune diabetes in adults).

Principalmente as crianças podem apresentar cetoacidose (complicação do diabetes, que ocorre quando os níveis de glicose estão muito elevados) como primeira manifestação clínica da doença. Outros indivíduos têm modesta hiperglicemia, que pode se acentuar bastante se associando à cetoacidose, na presença de um processo inflamatório ou de estresse.

Alguns indivíduos mantém a produção residual de insulina por algum tempo, produção essa, suficiente para prevenir a cetoacidose, porém normalmente estes indivíduos tornam-se dependentes da insulina para sobreviver.

• TIPO 1B OU IDIOPÁTICO:

Alguns poucos indivíduos DM1 não têm evidência de automunidade comprovada por testes laboratoriais. A “causa” da doença não é definida, sendo considerada, então, de DM1 idiopática (cauda desconhecida).

Há necessidade de insulinoterapia plena.

90 a 95% dos casos de diabetes são classificados como DM2.

Anteriormente era caracterizada por diabetes não-insulinodependente ou diabetes do adulto, hoje, porém, tem alta incidência entre jovens, apesar de ainda ter maior incidência após os 40 anos.

Alguns fatores para DM2 são consagrados, e são: história familiar da doença, idade mais avançada, obesidade ou sobrepeso, falta de exercícios físicos, diagnóstico prévio de pré-diabetes ou diabetes mellitus gestacional (DMG) e presença de componentes da síndrome metabólica, tais como hipertensão arterial e dislipidemia (distúrbios das “gorduras” no sangue).

Os indivíduos normalmente têm sobrepeso ou são obesos, com maior concentração de gordura na região abdominal. Esta é, inclusive, a principal causa da resistência à insulina.

É de difícil diagnóstico no início da doença, pois o grau de hiperglicemia nesta fase não é suficiente para gerar transtornos clínicos característicos de hiperglicemia.

O início normalmente é mais lento e os portadores deste tipo de diabetes têm maiores chances de desenvolver transtornos micro e macrovasculares.

Os portadores de DM2 não necessitam de insulina exógena para sobreviver, apesar de alguns necessitarem para melhor controle glicêmico.

A DM2 tem maior predisposição genética que a DM1 autoimune, porém esta predisposição ainda não está bem esclarecida. Acredita-se que, com o avanço dos estudos e haverá migração deste grupo para outros.

Diabetes mellitus gestacional é qualquer intolerância à glicose, de grau variável, de início ou diagnóstico durante o período gestacional.

A intolerância pode ou não persistir após o parto.

Caso pacientes já na primeira consulta de pré-natal apresentem indícios e critérios para classificação como DM2, assim ela será considerada. Não será um DMG, mas sim uma DM2.

A gestação, por si só, é uma condição que aumenta os níveis de glicose, pois a placenta produz hormônios que aumentam os níveis de glicose e hormônios que destroem a insulina.

Um estudo mostrou que o risco de resultados adversos para a mãe, o feto e os recém-nascidos é maior quando a hiperglicemia acontece entre 24º e 28º semanas gestacional, mesmo que nas semanas anteriores a hiperglicemia tivesse sido normal. Este estudo levou à alteração dos critérios para o diagnóstico do DMG.

As portadores de DMG devem ser reavaliadas 4 a 6 semanas após o parto para realinhamento e reclassificação, podendo se tornarem normoglicêmicas, glicemia de jejum alterada, tolerância à glicose diminuída ou DM.

Existem alguns fatores de risco para o DMG, que são:

• DEFEITO GENÉTICO NA FUNÇÃO DAS CÉLULAS BETA:

Existe um tipo de diabetes associado a defeito genético, encontrado em adultos jovens, que é caracterizada por deficiência na secreção da insulina, porém quase sem defeito em sua ação. Eles são classificados como Diabetes de início da maturidade dos jovens (MODY - Maturity-Onset Diabetes of the Young). São conhecidos, atualmente, 6 genes responsáveis por diabetes, sendo assim o MODY foi subclassificado em MODY 1, MODY 2... dependendo do defeito encontrado

• DEFEITO GENÉTICO NA AÇÃO DA INSULINA:

Existem defeitos genéticos na ação da insulina, o que caracteriza outro grupo de DM. Estes defeitos podem variar de aumento dos níveis de insulina e de glicose modesta a diabetes grave. Alguns indivíduos apresentam Acantose nigricans

• Resistência à insulina do Tipo A: as mulheres deste grupo podem ter ovários císticos aumentados.

• DEFEITOS DO PÂNCREAS EXÓCRINO:

Qualquer processo que cause danos extensos no pâncreas pode causar diabetes, exceto para o caso de câncer, onde já foi diagnosticado diabetes em adenocarcinoma de pâncreas de pequena extensão.

Diferentes patologias que atinjam o pâncreas de forma extensa podem levar à diabetes.

• ENDOCRINOPATIAS:

O excesso de hormônios que exercem funções contrárias as da insulina podem provocar diabetes. Alguns desses hormônios são: hormônio do crescimento (HGH), cortisol, glucagon e a adrenalina.

Normalmente o diabetes ocorre quando já há um defeito preexistente na secreção de insulina e a hiperglicemia retorna aos valores normais quando o excesso de hormônios retorna aos valores normais.

• INDUZIDA POR MEDICAMENTOS OU PRODUTOS QUÍMICOS:

Alguns medicamentos ou produtos químicos podem precipitar o diabetes, com resistência à insulina; outros destroem permanentemente as células beta pancreáticas, como o veneno de rato e outros prejudicam a ação da insulina, como é o caso dos glicocorticoides e o ácido nicotínico.

• INFECÇÕES

Coxsackievírus B, citomegalovírus, adenovírus e caxumba foram implicados na indução de certos casos de diabetes. É comum diabetes em indivíduos com rubéola congênita, apesar de a maioria deles ter marcadores imunológicos característicos de DM1.

• FORMAS INCOMUNS DA DM AUTOIMUNE

Duas categorias são bem conhecidas, nesta forma, e outras ainda não.

• Síndrome do Homem Rígido: É um distúrbio autoimune do SNC, com rigidez dos músculos e espasmos dolorosos. Estima-se que 1/3 desses indivíduos apresentarão diabetes.

• Anticorpo antirreceptor de insulina: Presença de anticorpo que bloqueia a ação da insulina.

• OUTRAS SINDROMES GENÉTICAS ASSOCIADAS À DM

Algumas síndromes genéticas estão fortemente associada ao aumento da incidência de DM, como por exemplo a Síndrome de Down, Síndrome de Klinefelter e a síndrome de Turner.

Outras síndromes estão relacionadas na Tabela Classificação etiológica do Diabetes mellitus

Há alguns anos foi reconhecido um grupo intermediário, que não se enquadra na categoria de Diabetes e nem na categoria de indivíduos normais. Esta categoria foi definida como indivíduos portadores de glicemia de jejum alterada, quando os níveis de glicemia em jejum ultrapassam os de um indivíduo normal mas são inferiores aos dos indivíduos diabéticos e a categoria dos indivíduos com intolerância à glicose, ou também conhecida como tolerância à glicose diminuída quando os níveis de glicose pós sobrecarga são superiores aos dos indivíduos normais porém inferiores aos critérios para classificação como diabetes.

Esses indivíduos foram classificados com pré-diabetes.

Não é uma categoria de classificação de diabetes, mas sim uma categoria de risco de desenvolvimento de diabetes e doenças cardiovasculares.

Normalmente está associado ao sobrepeso ou obesidade, principalmente com aumento da circunferência abdominal, dislipidemia com valores elevados de triglicérides ou baixos de colesterol-HDL e hipertensão.

As alterações laboratoriais nos exames para diagnóstico do DM podem anteceder, em anos, as alterações clínicas manifestas.

Indivíduos que têm glicemia de jejum alterada ou tolerância à glicose diminuída (TOTG com valores acima do normal e abaixo do estabelecido para DM) já apresentam condições de risco aumentada para doenças cardiovasculares e complicações a longo prazo. Estudos mostraram que alterações do estilo de vida, como exercícios físicos e alteração da alimentação, e também a introdução de alguns medicamentos reduzem, em graus variados, a taxa de progressão da doença.

As categorias de DM são classificadas com base nos exames abaixo:

• Glicemia em jejum:

• Coleta de sangue após jejum calórico de 8 horas.

• Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG):

• Coleta de sangue após jejum calórico de 8 horas. Administração de sobrecarga de glicose e coleta de outra amostra 2 horas após a sobrecarga. A glicemia pós sobrecarga pode ser a primeira alteração detectável no início do DM

• Hemoglobina glicada (HbA1c):

• Reflete os níveis glicêmicos dos últimos 3 a 4 meses.

• Sofre menor variabilidade dia a dia.

• Não sofre influência do jejum.

• Medida indireta dos níveis de glicose sanguíneos.

• Sofre interferência de algumas patologias, como anemia, hemoglobinopatias e uremia. Nestes casos o diagnóstico e o monitoramento devem ser feitos por outros métodos.

Na ausência de sintomas clássicos como poliúria (aumento do volume urinário), polidipsia (aumento da sede), polifagia (aumento da fome) e emagrecimento, para se confirmar o diagnóstico do DM os exames alterados devem ser repetidos em uma segunda amostra. Na presença dos sintomas clássicos deve-se realizar uma dosagem de glicose ao acaso, sem necessidade de jejum.

SIGLAS:

ADA – American Diabetes Association

AVC – Acidente Vascular Cerebral

DM – Diabetes Mellitus

DM1 – Diabetes Mellitus Tipo 1

DM2 – Diabetes Mellitus Tipo 2

DMG – Diabetes Mellitus Gestacional

HbA1c – Hemoglobina A1c

HGH – Hormônio do crescimento

IADPSG Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups

IAM – Infarto Agudo do Miocárdio

IDF – International Diabetes Federation

NGSP - National Glycohemoglobin Standardization Program

LADA - Latente autoimune diabetes in adults

MODY - Maturity-Onset Diabetes of the Young)

OMS – Organização Mundial de Saúde

SBD – Sociedade Brasileira de Diabetes

TOTG – Teste Oral de Tolerância à Glicose

Por Rosiane e Silva Menezes Ferrão

*Farmacêutica-Bioquímica pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)

*Especialização em Análises Clínicas pela Universidade São Francisco (USF)

Bibliografia:

1 - ADA - American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2014 Jan; 37(Supplement 1): S81-S90.https://doi.org/10.2337/dc14-S081. Disponível em http://care.diabetesjournals.org/content/37/Supplement_1/S81 Acesso em 10/09/2018

2 - DIABETES CARE.2018. Long-term Glycemic Control and Dementia Risk in Type 1 Diabetes Mary E. Lacy, Paola Gilsanz, Andrew J. Karter, Charles P. Quesenberry, Mark J. Pletcher and Rachel A. Whitmer Aug; dc180073.https://doi.org/10.2337/dc18-0073. http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/08/28/dc18-0073. Acesso em 16/09/2018

3 - GIACAGLIA, Luciano Ricardo. Resistência Insulínica, Síndrome Metabólica e Risco cardiovascular. USP. Disponível em https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/3684692/mod_resource/content/1/Cap%C3%ADtulo%206%20-%20Resist%C3%AAncia%20insul%C3%ADnica%2C%20s%C3%ADndrome%20metab%C3%B3lica%20e%20risco%20cardiovascular.pdf Acesso em 12/09/2018.

4 - NETO, Augusto Pimazoni. Descontrole glicêmico de longo prazo e demência no diabetes tipo 1. Disponível em https://www.diabetes.org.br/profissionais/noticia/noticias-em-destaque/513-descontrole-glicemico-de-longo-prazo-e-risco-de-demencia-no-diabetes-tipo-1 Acesso em 22/09/2018

5 - NGSP - National Glycohemoglobin Standardization Program. Harmonizing Hemoglobin A1c Testing . Disponível em http://www.ngsp.org/certified.asp Acesso em 24/09/2018

6 - Organização Pan-Americana da Saúde, Ministério da Saúde, Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstretrícia, Sociedade Brasileira de Diabetes. Rastreamento e Diagnóstico de Diabetes Mellitus Gestacional no Brasil. 2017. Disponível em https://www.diabetes.org.br/profissionais/images/pdf/diabetes-gestacional-relatorio.pdf Acesso em 15/09/2018

7 - SBD - Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2017-2018 / Organização José Egídio Paulo de Oliveira, Renan Magalhães Montenegro Junior, Sérgio Vencio. -- São Paulo : Editora Clannad, 2017. Vários autores. Vários coordenadores. ISBN: 978-85-93746-02-4

8 - SBD – Sociedade Brasileira de Diabetes – Conduta terapêutica no Diabetes Tipo 2: Algoritmo SBD 2018. Posicionamento Oficial SBD nº 02/2018

9 - Síndrome hiperosmolar não cetótica (SHNC). Manual MSD, Disponível em https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios-end%C3%B3crinos-e-metab%C3%B3licos/diabetes-melito-e-dist%C3%BArbios-do-metabolismo-de-carboidratos/s%C3%ADndrome-hiperosmolar-n%C3%A3o-cet%C3%B3tica-shnc Acesso em 10/09/2018

10 - ZAGURI, Leão, ZAGURI, Roberto, OLIVEIRA, Ricardo Andrade. Aspectos clínicos e Laboratoriais do Diagnóstico do Diabetes e Pré-diabetes – USP. Disponível em https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/3684684/mod_resource/content/1/Cap%C3%ADtulo%202%20-%20Aspectos%20cl%C3%ADnicos%20e%20laboratoriais%20do%20diagn%C3%B3stico%20de%20Diabetes%20e%20Pr%C3%A9-Diabetes.pdf Acesso em 10/08/2018