O Diabetes Mellitus e seu diagnóstico laboratorial - Para profissionais de saúde

Segundo a (ADA) American Diabetes Association, “Diabetes é um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia resultante de defeitos na secreção de insulina, ação da insulina ou ambos. A hiperglicemia crônica do diabetes está associada a danos a longo prazo, disfunção e insuficiência de diferentes órgãos, especialmente dos olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos”.

O Diabetes Mellitus (DM) é um sério problema de saúde pública. Em 2015, foi estimada pela Federação Internacional de Diabetes (IDF – International Diabetes Federation) que 8,8 % da população mundial, entre 20 a 79 anos, apresentam DM, e estima-se que em 2040, 642 milhões de indivíduos estejam com a doença.

Morte por DM e suas complicações ainda é a maior causa de mortalidade precoce em todo o mundo, sendo a doença cardiovascular a principal causa. Acredita-se, que em 2015 5.000.000 de pessoas, entre 20 e 79 anos, morreram por diabetes e suas complicações. Isto indica o assustador número de 1 morte a cada 6 segundos. Estes dados, porém, são subestimados pois frequentemente a doença não consta no atestado de óbito, constando, somente, a causa principal do óbito (por exemplo, a doença cardiovascular).

Os sintomas clássicos do Diabetes Mellitus (DM) são conhecidos como 4Ps poliúria (aumento do volume urinário), polidipsia (sede excessiva), polifagia (fome excessiva) e perda ponderal (perda de peso), porém cetoacidose ou síndrome hiperosmolar não cetótica também podem acontecer. Síndrome hiperosmolar não cetótica refere-se à uma desidratação intensa provocada pela diurese osmótica induzida pela hiperglicemia grave, que leva a um estado de inconsciência. É mais frequente no diabetes tipo 2 (DM2).

A longo prazo as complicações do DM podem levar à:

• Nefropatia, levando à insuficiência renal;

• Retinopatia com potencial perda da visão;

• Neuropatia periférica, com a principal consequência as úlceras nos pés, que muitas vezes levam às amputações;

• Neuropatia autonômica causando sintomas gastrointestinais, geniturinários e cardiovasculares e disfunção sexual;

• Doença cardiovascular, levando ao IAM;

• Doença arterial;

• Doença cerebrovascular, levando à frequentes AVCs;

• Alteração do metabolismo de lipoproteínas.

Existem evidências de que os indivíduos com a doença mal controlada ou não controlada apresentam mais risco de complicações, porém já foi demonstrado o aparecimento de complicações mesmo antes da hiperglicemia, o que caracteriza a grande heterogeneidade deste distúrbio metabólico. Os idosos merecem atenção especial em relação ao diagnóstico da doença. Enquanto nos jovens a glicosúria é mais facilmente identificada, nos idosos, devido à diminuição da taxa de filtração glomerular, característica da idade, a glicosúria só acontece quando os níveis de glicose atingem patamares próximos a 220 mg/dL, além disso os idosos têm alteração na percepção da sede, levando-os à menor sensação da necessidade de hidratação.

Vários são os processos envolvidos na doença, porém todos levam à deficiência parcial ou total da secreção da insulina e/ou resistência à ação da insulina nos tecidos alvo.

DM é classificada não mais pelo tipo de tratamento, e sim pela etiologia da doença. Portanto os termos Diabetes insulinodependente e Diabetes Não-insulinodependente não são mais utilizados para sua classificação. Atualmente a doença é classificada em Diabetes Mellitus Tipo I (autoimune ou idiopático), Diabetes Mellitus Tipo 2, Diabetes Mellitus Gestacional e um grande grupo classificado como “Outros tipos”.

CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA DO DIABETES MELLITUS

Diabetes Mellitus Tipo I (destruição de células β, geralmente levando à deficiência absoluta de insulina)

Tipo 1A: Deficiência de insulina por destruição autoimune das células β comprovada por exames laboratoriais

Tipo 1B ou idiopático: Deficiência de insulina de natureza idiopática

Diabetes Mellitus Tipo II (defeito na ação e na secreção de insulina)

Diabetes Mellitus Gestacional (Qualquer intolerância à glicose com início no período gestacional)

Outros tipos específicos de diabetes

A - DEFEITOS GENÉTICOS DA FUNÇÃO DAS CÉLULAS BETA

MODY 1 (defeitos no gene HNF4A)

MODY 2 (defeitos no gene GCK)

MODY 3 (defeitos no gene HNF1A)

MODY 4 (defeitos no gene IPF1)

MODY 5 (defeitos no gene HNF1B)

MODY 6 (defeitos no gene NEUROD1)

Diabetes Neonatal Transitório

Diabetes Neonatal Permanente

Outros

B - DEFEITOS GENÉTICOS NA AÇÃO DA INSULINA

Resistência à insulina do tipo A

Leprechaunismo

Síndrome de Rabson-Mendenhall

DM lipoatrófico

Outros

C - DOENÇA DO PÂNCREAS EXÓCRINO

Pancreatite

Pancreatectomia ou trauma

Neoplasia

Fibrose cística

Pancreatopatia fibrocalculosa

Outros

D - ENDOCRINOPATIAS

Acromegalia

Síndrome de Cushing

Endocrinopatias

Glucagonoma

Feocromocitoma

Somatostinoma

Aldosteronoma

Outros

E - INDUZIDO POR MEDICAMENTOS OU AGENTES QUÍMICOS

Determinadas toxinas

Pentamidina

Ácido nicotínico

Glicocorticoides

Hormônio tireoidiano

Diazóxido

Agonistas beta-adrenérgicos

Tiazídicos

Interferon

Outros

F - INFECÇÕES

Rubéola congênita

Citomegalovírus

Outros

G - FORMAS INCOMUNS DE DM AUTOIMUNE

Síndrome de Stiff-Man

Anticorpos antirreceptores de insulina

Outros

H - OUTRAS SÍNDROMES GENÉTICAS ASSOCIADAS A DM

Síndrome de Down

Síndrome de Klinefelter

Síndrome de Turner

Síndrome de Wolfram

Ataxia de Friedreich

Coreia de Huntington

Síndrome de Laurence-Moon-Biedl

Distrofia miotônica

Síndrome de Prader-Willi

Outros

É uma doença autoimune, poligênica, em que se tem a destruição completa das células beta pancreáticas. Estima-se que entre 5 a 10% dos diabéticos estejam nesta classificação, e o Brasil ocupa o 3º lugar no mundo em prevalência.

Subdivide-se, em DM1A e DM1B, dependendo da presença ou não de autoanticorpos circulantes.

Era anteriormente conhecida como Diabetes Insulinodependente.

É resultado da destruição autoimune das células beta do pâncreas, levando à deficiência quase ou completa da produção de insulina. A taxa de destruição das células beta é bem variável, sendo maior em crianças e bebês e menor em adultos.

A incidência de DM1 tem aumentado principalmente entre crianças menores de 5 anos.

Em setembro de 2018 foi publicado um estudo, na Revista Diabetes Care, relatando o risco aumentado de demência em DM1 com hemoglobina glicada alterada. Foram acompanhados 155 pacientes em um período de 6,3 anos. Aqueles que apresentaram 50% das medições de glicada entre 8,0 e 8,9% tiveram 65% maior chance de demência e aqueles com mais de 50% das determinações de glicada acima de 9,0% tiveram 79% mais chance de demência.

• TIPO 1A:

Além da predisposição genética, ainda não bem definida, fatores ambientais como infecções virais, componentes dietéticos e certas composições da microbiota intestinal também são responsáveis por desencadear a resposta imune.

É mais comumente encontrada em crianças e adolescentes, porém existe uma forma, encontrada em adultos, em que a destruição das células beta é bem lenta. É denominada de Diabetes Autoimune Latente do Adulto - LADA (latente autoimmune diabetes in adults).

Principalmente as crianças podem apresentar cetoacidose como primeira manifestação clínica da doença. Outros indivíduos têm modesta hiperglicemia, que pode se acentuar bastante se associando à cetoacidose, na presença de um processo inflamatório ou de estresse.

Alguns indivíduos mantém a produção residual de insulina por algum tempo, produção essa suficiente para prevenir a cetoacidose, porém normalmente estes indivíduos tornam-se dependentes da insulina para sobreviver.

Os marcadores sorológicos para a doença são os anticorpos anti-insulina, antidescarboxilase do ácido glutâmico (GAD), Antitirosina transferase (IA2 e IA2B) e Antitransportador de zinco(Znt). Esses marcadores podem estar presentes meses ou anos antes do início dos sintomas, e quanto maior o número de marcadores e maior sua quantidade, maiores são as probabilidades de desenvolvimento da doença.

A ADA (American Diabetes Association) propôs 3 estágios para o DM1A:

Fonte Diretriz SBD 2017/2018

• TIPO 1B OU IDIOPÁTICO:

Alguns poucos indivíduos DM1 não têm evidência de automunidade comprovada por testes laboratoriais. A etiologia da doença não é definida, sendo considerada, então, de DM1 idiopática.

Há necessidade de insulinoterapia plena.

90 a 95% dos casos de diabetes são classificados como DM2.

75% dos casos de DM2 são encontrados em países em desenvolvimento, e acredita-se que esta ainda é uma tendência para os próximos anos. Nos países desenvolvidos a elevada prevalência da doença se dá pelo aumento da expectativa de vida, devido ao aumento da faixa etária dos indivíduos. Já nos países em desenvolvimento haverá aumento da doença em todas as faixas etárias.

É caracterizada por defeitos na ação ou na secreção da insulina, geralmente ambos. Anteriormente era caracterizada por diabetes não-insulinodependente ou diabetes do adulto, hoje, porém, tem alta incidência entre jovens, apesar de ainda ter maior incidência após os 40 anos.

Alguns fatores para DM2 são consagrados, e são: história familiar da doença, idade mais avançada, obesidade ou sobrepeso, falta de exercícios físicos, diagnóstico prévio de pré-diabetes ou diabetes mellitus gestacional (DMG) e presença de componentes da síndrome metabólica, tais como hipertensão arterial e dislipidemia.

Os indivíduos normalmente têm sobrepeso ou são obesos, com maior concentração de gordura na região abdominal. Esta é, inclusive, a principal causa da resistência à insulina.

Em paralelo à hiperglicemia ocorre a hiperglucagonemia, resistência periférica à insulina, aumento da produção hepática de glicose, aumento da reabsorção renal da glicose e deficiência na síntese e secreção de insulina pelas células beta pancreáticas. A etiologia da doença não é bem conhecida, porém os indivíduos não apresentam destruição das células beta pancreáticas. Cetoacidose raramente existe, e quando presente normalmente está associada a outra condição, como estresse ou infecção. É de difícil diagnóstico no início da doença, pois o grau de hiperglicemia nesta fase não é suficiente para gerar transtornos clínicos característicos de hiperglicemia. O início normalmente é mais lento e os portadores deste tipo de diabetes têm maiores chances de desenvolver transtornos micro e macrovasculares. O nível de insulina é normal ou pouco aumentado. A secreção de insulina é defeituosa e apesar de insulina aumentada, esta é insuficiente para suprir a resistência à insulina.

Os portadores de DM2 não necessitam de insulina exógena para sobreviver, apesar de alguns necessitarem para melhor controle glicêmico.

A DM2 tem maior predisposição genética que a DM1 autoimune, porém esta predisposição ainda não está bem esclarecida. Acredita-se que, com o avanço dos estudos e melhor classificação patogênica ou defeitos genéticos, haverá migração deste grupo para outros.A ADA propõe rastreamento para DM2, em indivíduos assintomáticos, conforme tabela abaixo:

Diabetes Mellitus Gestacional (DMG) é qualquer intolerância à glicose, de grau variável, de início ou diagnóstico durante o período gestacional.

A intolerância pode ou não persistir após o parto.

Caso pacientes já na primeira consulta de pré-natal apresentem indícios e critérios para classificação como DM2, assim ela será considerada. Não será um DMG, mas sim uma DM2.

A gestação, por si só, é uma condição diabetogênica. A placenta produz hormônios hiperglicemiantes e enzimas que degradam a insulina. Estes dois processos levam ao aumento da produção de insulina e à resistência à insulina.

Um estudo epidemiológico multinacional mostrou que o risco de resultados adversos para a mãe, o feto e os recém-nascidos era maior quando a hiperglicemia acontece entre 24º e 28º semanas gestacional, mesmo que nas semanas anteriores a hiperglicemia tivesse sido normal. Este estudo levou à alteração dos critérios para o diagnóstico do DMG.

As portadores de DMG devem ser reavaliadas 4 a 6 semanas após o parto para realinhamento e reclassificação, podendo se tornarem normoglicêmicas, glicemia de jejum alterada, tolerância à glicose diminuída ou DM.

Existem alguns fatores de risco para o DMG, que são:

• DEFEITO GENÉTICO NA FUNÇÃO DAS CÉLULAS BETA:

Existe um tipo de diabetes associado a defeito genético autossômico recessivo, encontrado em adultos jovens, que é caracterizada por deficiência na secreção da insulina, porém quase sem defeito em sua ação. Eles são classificados como Diabetes de início da maturidade dos jovens (MODY - Maturity-Onset Diabetes of the Young). São conhecidos, atualmente, 6 genes responsáveis por diabetes, sendo assim o MODY foi subclassificado em MODY 1, MODY 2... dependendo do defeito encontrado.

• DEFEITO GENÉTICO NA AÇÃO DA INSULINA:

Existem defeitos genéticos na ação da insulina, o que caracteriza outro grupo de DM. Estes defeitos podem variar de hiperinsulinemia e hiperglicemia modesta a diabetes grave. Alguns indivíduos apresentam Acantose nigricans.

• Resistência à insulina do Tipo A: as mulheres deste grupo podem ter ovários císticos aumentados.

• Leprechaunismo e Síndrome de Rabson-Mendenhall: são duas síndromes pediátricas. Ocorre mutação nos genes dos receptores da insulina. Isto leva à alteração na função destes receptores e consequentemente extrema resistência à insulina. No Leprechaunismo os bebês têm características faciais que são bastante características e normalmente é fatal, ainda na infância. Na Síndrome de Rabson-Mendenhall há anormalidade de dentes e unhas e hiperplasia da glândula pineal

• DEFEITOS DO PÂNCREAS EXÓCRINO:

Qualquer processo que cause danos extensos no pâncreas pode causar diabetes, exceto para o caso de câncer, onde já foi diagnosticado diabetes em adenocarcinoma de pâncreas de pequena extensão.

Se atingirem o pâncreas de forma extensa, a fibrose cística, a hemocromatose, a pancreatopatia fibrocálcica, a fibrose pancreática e os cálculos de cálcio no ducto exógeno também podem levar ao diabetes.

• ENDOCRINOPATIAS:

O excesso de hormônios antagonistas da insulina podem provocar diabetes. Alguns desses hormônios são: hormônio do crescimento (HGH), cortisol, glucagon e a adrenalina (epinefrina).

Normalmente o diabetes ocorre quando já há um defeito pré-existente na secreção de insulina e a hiperglicemia retorna aos valores normais quando o excesso de hormônios retorna aos valores normais.

Tumores produtores de Somatostatina e Aldosterona podem causar hiperglicemia, que geralmente retorna a níveis normais após a retirada do tumor.

• INDUZIDA POR MEDICAMENTOS OU PRODUTOS QUÍMICOS:

Alguns medicamentos ou produtos químicos podem precipitar o diabetes, com resistência à insulina. Outros destroem permanentemente as células beta pancreáticas, como o veneno de rato e outros prejudicam a ação da insulina, como é o caso dos glicocorticoides e o ácido nicotínico.

• INFECÇÕES

Coxsackievírus B, citomegalovírus, adenovírus e caxumba foram implicados na indução de certos casos de diabetes. É comum diabetes em indivíduos com rubéola congênita, apesar de a maioria deles ter marcadores imunológicos característicos de DM1.

• FORMAS INCOMUNS DA DM AUTOIMUNE

Duas categorias são bem conhecidas, nesta forma, e outras ainda não.

• Síndrome do Homem Rígido: É um distúrbio autoimune do SNC, com rigidez dos músculos axiais e espasmos dolorosos. Os indivíduos têm altos índices de anticorpos anti-GAD e estima-se que 1/3 desses indivíduos apresentarão diabetes.

• Anticorpo antirreceptor de insulina: Podem se ligar ao receptor de insulina, bloqueando assim a reação da insulina ao tecido alvo, levando à hiperglicemia. No entanto, às vezes podem atuar como agonistas da insulina após a ligação ao receptor, provocando, assim, hipoglicemia.

• OUTRAS SÍNDROMES GENÉTICAS ASSOCIADAS À DM

Algumas síndromes genéticas estão fortemente associada ao aumento da incidência de DM, como por exemplo a Síndrome de Down, Síndrome de Klinefelter e a Síndrome de Turner.

Outras síndromes estão relacionadas na Tabela “Classificação etiológica do Diabetes Mellitus”.

Há alguns anos foi reconhecido um grupo intermediário, que não se enquadra na categoria de Diabetes e nem na categoria de indivíduos normais. Esta categoria foi definida como indivíduos portadores de glicemia de jejum alterada, que é quando os níveis de glicemia em jejum ultrapassam os de um indivíduo normal mas são inferiores aos dos indivíduos diabéticos e a categoria dos indivíduos com intolerância à glicose, que é quando os níveis de glicose pós sobrecarga são superiores aos dos indivíduos normais porém inferiores aos critérios para classificação como diabetes.

Esses indivíduos foram classificados com pré-diabetes.

Não é uma categoria de classificação de diabetes, mas sim uma categoria de risco de desenvolvimento de diabetes e doenças cardiovasculares.

Normalmente está associado ao sobrepeso ou obesidade, principalmente com aumento da circunferência abdominal, dislipidemia com valores elevados de triglicérides ou baixos de colesterol-HDL e hipertensão.

As alterações laboratoriais nos exames para diagnóstico do DM podem anteceder, em anos, as alterações clínicas manifestas.

Indivíduos que têm glicemia de jejum alterada ou tolerância à glicose diminuída já apresentam condições de risco aumentada para doenças cardiovasculares e complicações a longo prazo. Estudos mostraram que alterações do estilo de vida, como exercícios físicos e alteração da alimentação, e também a introdução de alguns medicamentos reduzem, em graus variados, a taxa de progressão da doença.

As categorias de DM são classificadas com base nos exames abaixo:

• Glicemia em jejum:

• Coleta de sangue periférico após jejum calórico de 8 horas.

• Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG):

• Coleta de sangue após jejum calórico de 8 horas. Administração de sobrecarga de glicose (crianças: 1,75 g/Kg de peso corporal, até o máximo de 75 g de glicose, dissolvidas em água. Adultos: 75 g de glicose, dissolvidas em água) e coleta de outra amostra 2 horas após a sobrecarga. A glicemia pós sobrecarga pode ser a primeira alteração detectável no início do DM.

• Hemoglobina glicada (HbA1c):

• Reflete os níveis glicêmicos dos últimos 3 a 4 meses.

• Sofre menor variabilidade dia a dia.

• Não sofre influência do jejum.

• Medida indireta dos níveis de glicose sanguíneos.

• Sofre interferência de algumas patologias, como anemia, hemoglobinopatias e uremia. Nestes casos o diagnóstico e o monitoramento devem ser feitos por outros métodos.

• O método deve ser certificado pelo NGSP (Glucohemoglobin Standardization Program). A lista dos testes certificados está disponível em http://www.ngsp.org/certified.asp.

Na ausência de sintomas clássicos como poliúria, polidipsia, polifagia e emagrecimento, para se confirmar o diagnóstico do DM os exames alterados devem ser repetidos em uma segunda amostra. Na presença dos sintomas clássicos deve-se realizar uma dosagem de glicose ao acaso, sem necessidade de jejum, e o diagnóstico se confirma se o resultado da glicemia for ≥ 200 mg/dL

Para o diagnóstico do DMG são considerados os critérios abaixo:

• Glicemia em jejum: para gestantes o valor de referência para glicemia em jejum é de 92 mg/dL, em qualquer fase da gestação. Valores acima de 92 mg/dL são considerados DMG.

• TOTG: A SBD, a OMS e a IADPSG recomendam que todas as mulheres entre a 24º e 28º semanas de gestação, sem diagnóstico de DM realizem o Teste de Tolerância à Glicose para gestantes, que consiste em coleta de glicemia em jejum, administração de 75 g de glicose e novas coletas em 1 e 2 horas após a sobrecarga. Os valores de corte são: jejum: < 92 mg/dL, 1 hora após sobrecarga: ≤ 180 mg/dL e 2 horas após a sobrecarga ≤ 153 mg/dL. Valores acima do corte, em qualquer um dos tempos, são considerados diagnóstico de DMG.

SIGLAS:

ADA – American Diabetes Association

AVC – Acidente Vascular Cerebral

DM – Diabetes Mellitus

DM1 – Diabetes Mellitus Tipo 1

DM2 – Diabetes Mellitus Tipo 2

DMG – Diabetes Mellitus Gestacional

HbA1c – Hemoglobina A1c

HGH – Hormônio do crescimento

IADPSG Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups

IAM – Infarto Agudo do Miocárdio

IDF – International Diabetes Federation

NGSP - National Glycohemoglobin Standardization Program

LADA - Latente autoimmune diabetes in adults

MODY - Maturity-Onset Diabetes of the Young)

OMS – Organização Mundial de Saúde

SBD – Sociedade Brasileira de Diabetes

TOTG – Teste Oral de Tolerância à Glicose

Por Rosiane e Silva Menezes Ferrão

*Farmacêutica-Bioquímica pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)

*Especialização em Análises Clínicas pela Universidade São Francisco (USF)

Bibliografia:

1 - ADA - American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2014 Jan; 37(Supplement 1): S81-S90.https://doi.org/10.2337/dc14-S081. Disponível em http://care.diabetesjournals.org/content/37/Supplement_1/S81 Acesso em 10/09/2018

2 - GIACAGLIA, Luciano Ricardo. Resistência Insulínica, Síndrome Metabólica e Risco cardiovascular. USP. Disponível em https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/3684692/mod_resource/content/1/Cap%C3%ADtulo%206%20-%20Resist%C3%AAncia%20insul%C3%ADnica%2C%20s%C3%ADndrome%20metab%C3%B3lica%20e%20risco%20cardiovascular.pdf Acesso em 12/09/2018.

3 - NETO, Augusto Pimazoni. Descontrole glicêmico de longo prazo e demência no diabetes tipo 1. Disponível em https://www.diabetes.org.br/profissionais/noticia/noticias-em-destaque/513-descontrole-glicemico-de-longo-prazo-e-risco-de-demencia-no-diabetes-tipo-1 Acesso em 22/09/2018

4 - NGSP - National Glycohemoglobin Standardization Program”. Harmonizing Hemoglobin A1c Testing . Disponível em http://www.ngsp.org/certified.asp Acesso em 24/09/2018

5 - Organização Pan-Americana da Saúde, Ministério da Saúde, Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia, Sociedade Brasileira de Diabetes. Rastreamento e Diagnóstico de Diabetes Mellitus Gestacional no Brasil. 2017. Disponível em https://www.diabetes.org.br/profissionais/images/pdf/diabetes-gestacional-relatorio.pdf Acesso em 15/09/2018

6 - SBD - Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2017-2018 / Organização José Egídio Paulo de Oliveira, Renan Magalhães Montenegro Junior, Sérgio Vencio. -- São Paulo: Editora Clannad, 2017. Vários autores. Vários coordenadores. ISBN: 978-85-93746-02-4

7 - SBD - SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES – Conduta terapêutica no Diabetes Tipo 2: Algoritmo SBD 2018. Posicionamento Oficial SBD nº 02/2018

8 - Long-term Glycemic Control and Dementia Risk in Type 1 Diabetes Mary E. Lacy, Paola Gilsanz, Andrew J. Karter, Charles P. Quesenberry, Mark J. Pletcher and Rachel A. Whitmer Diabetes Care 2018 Aug; dc180073.https://doi.org/10.2337/dc18-0073

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/08/28/dc18-0073. Acesso em 16/09/2018

9 - Síndrome hiperosmolar não cetótica (SHNC). Manual MSD, Disponível em https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios-end%C3%B3crinos-e-metab%C3%B3licos/diabetes-melito-e-dist%C3%BArbios-do-metabolismo-de-carboidratos/s%C3%ADndrome-hiperosmolar-n%C3%A3o-cet%C3%B3tica-shnc Acesso em 10/09/2018

10 - ZAGURI, Leão, ZAGURI, Roberto, OLIVEIRA, Ricardo Andrade. Aspectos clínicos e Laboratoriais do Diagnóstico do Diabetes e Pré-diabetes – USP. Disponível em https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/3684684/mod_resource/content/1/Cap%C3%ADtulo%202%20-%20Aspectos%20cl%C3%ADnicos%20e%20laboratoriais%20do%20diagn%C3%B3stico%20de%20Diabetes%20e%20Pr%C3%A9-Diabetes.pdf Acesso em 10/08/2018